Dicembre 1528, Alfonso d’Avalos, Marchese di Vasto scende in Puglia alla testa di un forte esercito per riprendere le città ancora occupate dai francesi e dai veneziani, tra cui Monopoli. Tuttavia il Provveditore Vittori previene l’attacco rinforzando le difese della città con l’invio di due galee e 500 fanti agli ordini di di Ricciardo da Pitigliano e Felice da Perugia.
Marzo 1529 Alfonso d’Avalos, attacca direttamente Monopoli con 4 000 fanti spagnoli, 2 000 italiani ed un’artiglieria di 12 pezzi, oltre ad un rinforzo di mercenari al comando di Fabrizio Maramaldo. La difesa della città viene delegata al veneziano Andrea Gritti, coadiuvato dal Conte di Montebello, dal Provveditore Vittori, da Riccardo da Pitigliano, Renzo da Ceri, Camillo Orsini, Marchese di Atripalda e di Montefredane, cui si aggiungono 800 monopolitani. Camillo Orsini si distingue subito per la sua energica azione, lavorando giorno e notte con i soldati e gli abitanti al rafforzamento dei baluardi difensivi.
L’assedio comincia con un un intenso fuoco di artiglieria da parte degli imperiali, seguito da un assalto arenatosi di fronte alla strenua difesa. Gli attaccanti lasciano sul terreno fra i 500 ed i 1 000 uomini, un centinaio uccisi nelle trincee con i cosiddetti “fuochi artificiati”, e la perdita di 3 pezzi di artiglieria distrutti.
Le truppe imperiali decidono di costruire una nuova trincea in direzione della porta vecchia della città, mentre l’Orsini dispone l’edificazione di un’altra trincea per contrastare l’avvicinamento nemico al fossato. Una nuova sortita di 100 fanti armati dalla parte delle mura chiamata delle Pignate: si conclude con un nulla di fatto, mentre un incendio divora gli accampamenti degli imperiali che, il 28 aprile 1529, visti inutili i propri sforzi, scoraggiati dalla defezione di molti degli italiani e delle truppe di Maramaldo, che ritenendosi mal pagate si abbandonano al saccheggio delle aree limitrofe, abbandonano l’assedio dopo tre mesi di tentativi infruttuosi, trasferendosi dapprima a Conversano e quindi a Napoli.
Nel novembre del 1529 Venezia firma la pace con Carlo V, consegnando all’Imperatore le città di Monopoli, Barletta e Trani. Nel 1530 Monopoli viene ceduta da Venezia a Carlo V: nella città entrano così gli imperiali spagnoli e tra essi Diego Borrassa a cui viene affidato il comando della piazza.
Cosimo Enrico Marseglia